随着ADC联合免疫治疗在国内外的迅速进展，晚期尿路上皮癌的治疗发生了翻天覆地的变化，多项临床指南进行了更新。今年ASCO GU于2月13日~15日在美国旧金山举行，由北京大学肿瘤医院郭军教授带队，盛锡楠教授和唐碧霞教授在大会上口头报告了2项中国创新药物在尿路上皮癌领域的研究进展，荣获国际广泛认可。肿瘤瞭望-泌尿时讯特邀北京大学肿瘤医院团队现场分享尿路上皮癌领域诊疗困境与突破、SHR-A2102研究结果、RC48联合特瑞普利单抗的疗效和获益人群等精彩内容。
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编者按：随着ADC联合免疫治疗在国内外的迅速进展，晚期尿路上皮癌的治疗发生了翻天覆地的变化，多项临床指南进行了更新。今年ASCO GU于2月13日~15日在美国旧金山举行，由北京大学肿瘤医院郭军教授带队，盛锡楠教授和唐碧霞教授在大会上口头报告了2项中国创新药物在尿路上皮癌领域的研究进展，荣获国际广泛认可。肿瘤瞭望-泌尿时讯特邀北京大学肿瘤医院团队现场分享尿路上皮癌领域诊疗困境与突破、SHR-A2102研究结果、RC48联合特瑞普利单抗的疗效和获益人群等精彩内容。
01
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：目前而言，您认为尿路上皮癌领域取得了哪些突破性进展？结合临床经验，您认为还有哪些问题亟需解决？
郭军教授：近几年来，尿路上皮癌的治疗进展突飞猛进，为患者带来了更多希望。早期，尿路上皮癌的治疗主要为以化疗为基础的方案，尤其是对于转移性尿路上皮癌而言（包括辅助和新辅助治疗）。其次，随着免疫检查点抑制剂的出现，患者生存获得较大改善；在二线治疗方面，PD-1单抗的单药治疗已显示出明显疗效，多个免疫检查点抑制剂也获得了尿路上皮癌的适应症批准。
第三，抗体偶联药物（ADC）时代已经到来，以中国原研的维迪西妥单抗和进口的维恩妥尤单抗为代表；这些药物在末线治疗取得成功后，逐渐进入一线治疗。特别是，刚刚获批的维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗方案，已经彻底改变了晚期尿路上皮癌的一线治疗策略。此外，中国的RC48联合特瑞普利单抗（RC48-C016研究）的一线治疗结果也即将在今年的ASCO会议上公布，将进一步改写尿路上皮癌，尤其是转移性尿路上皮癌一线治疗。在不远的将来，尿路上皮癌的一线治疗将不再依赖化疗，而是可能全部转向ADC联合免疫的治疗方案。
在本届ASCO GU年会上，来自中国多中心共同参与的一项研究入选，该临床试验采用RC48联合特瑞普利单抗方案，这也是全球首次报道ADC联合免疫新辅助治疗尿路上皮癌中的应用。盛锡楠教授在大会上展示了这一新辅助治疗方案的研究成果，显示pCR率达到63.6%，且长期EFS率令人印象深刻，国外同道评价这一结果“really really impressive”和“very very impressive”。之所以能取得如此显著的效果，是因为在过去的化疗时代，无论是DVAC方案、GC方案，还是最近报道的一项GC联合免疫方案，其pCR率大多低于40%。而RC48-C017研究的新辅助方案首次将pCR率提升至63.6%，这一突破令人兴奋和激动。
展望未来，尿路上皮癌的新辅助治疗将进入ADC联合免疫的时代。而对于辅助治疗而言，也可能不再局限于单纯的化疗、靶向药物、帕博利珠单抗或TKI。随着新辅助治疗的加入，辅助治疗方案也可能发生根本性的变化。因此，从新辅助到辅助，再到晚期的一线甚至二线治疗，整个尿路上皮癌的治疗领域都将经历翻天覆地的变化。
02
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：唐教授，您的研究展示了SHR-A2102（一种针对Nectin-4的抗体偶联药物）在晚期或转移性尿路上皮癌患者中的初步临床疗效。能否详细分享一下，相比于目前已有的治疗手段，SHR-A2102在疗效和安全性方面有哪些独特优势或潜在突破？
唐碧霞教授：本研究纳入了既往治疗失败的患者（其中大部分为多线治疗失败），共入组81例。疗效结果显示，在有效剂量组中，6mg和8mg剂量组的客观缓解率（ORR）分别为41.9%和50.0%，疗效持续时间分别为7.6个月和5.5个月，无进展生存期（PFS）均为5.8个月。目前，总生存期（OS）数据尚不成熟。已有的这些数据表明，该药物具有进一步探索的潜力。
特别令人兴奋的是，在这81例患者中，虽然46%的患者既往经过ADC治疗（主要是维迪西妥单抗）失败，但在这部分患者中，该药物6mg组仍实现了超过50%的客观缓解率。这一结果对于国内患者群体尤为重要，因为对于那些化疗失败且维迪西妥单抗治疗失败的患者，有效的治疗手段较为有限。因此，这一在研药物为这些患者提供了新的治疗希望。
从安全性角度来看，目前数据显示，6mg剂量组中3级以上不良事件的发生率低于40%，表明该药物具有较好的耐受性。大部分不良反应集中在血液毒性和胃肠道毒性方面，整体耐受性可接受。综合考虑疗效和安全性，该药物确实值得进一步研究和探索。
03
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：Nectin-4作为靶点，在尿路上皮癌中的表达情况如何？您的研究是否探索了Nectin-4表达水平与SHR-A2102治疗效果之间的相关性，未来是否计划进一步深入研究这一生物标志物的作用？
唐碧霞教授：对于尿路上皮癌患者而言，Nectin-4的表达比例通常较高，文献报道的Nectin-4表达比例接近90%~97%。已获批进入临床实践的维恩妥尤单抗同样以Nectin-4为靶点，但并未对Nectin-4的表达量设定具体要求。在我们的研究中，虽然进行了探索性分析，但并未将Nectin-4的高表达作为患者入组的必要条件。目前，我们正在对初步的表达数据进行总结。确实，根据文献报道，在纳入的患者人群中，Nectin-4的表达量普遍较高，但我们的研究仍在进一步探索。
04
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：在您的研究中，SHR-A2102的剂量递增阶段是如何设计的，以及最终确定的推荐剂量（RP2D）是基于哪些考量因素确定的？这一剂量下的疗效和安全性表现如何？
唐碧霞教授：在I期研究中，我们设立了6个剂量组。其中，第一组为最低剂量组，随后采用加速滴定模式进行剂量递增。基于这6个剂量组的数据分析，我们选择了6mg（每三周给药一次）、8mg（每三周给药一次）以及4mg（在第1、第8和第15周给药）作为药代动力学（PK）扩展队列的剂量。进而，根据这些剂量的PK扩展数据，我们决定在第三部分的疗效扩展研究中采用6mg和8mg，每三周给药一次进行后续研究。因此，关于疗效和安全性的数据主要来源于6mg和8mg剂量组。综合安全性与疗效的结果，我们最终确定每公斤体重6mg（每三周给药一次）为推荐剂量。
05
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：盛教授，您的研究采用了维迪西妥单抗联合围手术期特瑞普利单抗的新辅助治疗方案，对于肌层浸润性膀胱癌（MIBC）且HER2表达的患者取得了显著疗效。请问这种组合疗法相比传统的新辅助化疗，在病理完全缓解率（pCR）和长期生存方面有何显著提升？
盛锡楠教授：MIBC一直是临床治疗的难点，因为大部分MIBC最终会转化为转移性尿路上皮癌。因此，延缓MIBC的进展是临床上面临的重要挑战。标准治疗方案包括新辅助化疗后接根治性手术；然而，既往的新辅助化疗对5~10年的总生存（OS）的提高幅度有限，仅约5%。随着新的治疗手段出现，如免疫治疗和ADC治疗，我们进行了许多尝试，包括将这些新方案应用于新辅助治疗。
目前，单独使用免疫治疗、单独使用ADC药物以及免疫联合化疗所取得的pCR率基本在30%~50%之间。而我们研究团队今天公布的结果显示，整体患者人群的pCR率达到了63.6%，这是在大会讨论中所展示的一系列研究中最高的pCR率。如此高的有效率，结合后续的手术及术后辅助免疫治疗，有望使MIBC的疗效取得质的飞跃。此外，鉴于此方案疗效显著，未来我们还可能针对特定患者群体开展保膀胱的治疗策略，这些研究将为未来的治疗提供新的思路和方向。
06
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：在RC48-C017试验中，您团队是如何评估患者的HER2表达状态，以及这一生物标志物如何指导患者的治疗选择？是否有发现特定亚群患者对该联合疗法特别敏感或反应不佳？
盛锡楠教授：在RC48-C017研究中，我们采用了两种药物：一种是免疫检查点抑制剂PD-1单抗，另一种是针对HER2的ADC药物维迪西妥单抗。众所周知，PD-1的表达是免疫治疗的重要生物标志物，而HER2的相关表达则是维迪西妥单抗治疗的关键。因此，无论是医生还是患者，都高度关注这些生物标志物是否会影响治疗效果。
从既往晚期治疗阶段的数据中，我们可以观察到一些线索：高表达的HER2和PD-1似乎与更好的疗效相关，但这种差异并未达到统计学意义。在本次新辅助研究中，我们发现不同HER2表达水平（IHC 3+、IHC 2+、IHC 1+）的患者，其疗效确实存在一定差异，其中HER2 IHC 3+的患者疗效似乎更好。但是我们也发现，即便HER2 IHC 1+的患者接受新辅助治疗，其病理完全缓解率（pCR）也超过50%。
值得注意的是，即使是PD-L1阴性和HER2阴性的患者，也能取得一定pCR率。在本次临床试验中，我们有一例患者为HER2 IHC 1+且PD-1阴性，该患者同样实现了完全缓解。因此，我们认为基于现有研究数据，就断言应根据HER2或PD-L1的表达水平来决定是否进行新辅助治疗还为时过早。
未来，随着更多新辅助治疗手段的出现，结合这两种生物标志物的表达情况，将有助于优化治疗选择，特别是对于ADC联合治疗策略。当前，HER2阳性人群的pCR率已经相当不错，因此在这个阶段根据生物标志物的表达来筛选患者，决定是否免于新辅助治疗，显然不利于患者从中获益。
07
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：盛教授，安全性是评估新疗法时非常重要的一个方面。在您的研究中，维迪西妥单抗与特瑞普利单抗联合使用的安全性表现如何？是否观察到大多数患者能够良好耐受治疗，需要进行剂量调整的患者较少，且大多数患者能够完成计划的周期数，同时不影响后续的手术安排？
盛锡楠教授：从安全性角度考量，联合治疗相较于单药治疗，其耐受性通常较差。然而，在晚期尿路上皮癌的治疗中，我们发现免疫疗法联合ADC的不良反应和耐受性，实际上优于传统化疗。以维迪西妥单抗联合特利普瑞单抗为例，在RC48-C014研究中，3/4级不良反应的发生率仅为50%~60%，低于传统化疗。
当这种联合治疗方案从晚期治疗阶段拓展至新辅助治疗，即RC48-C017研究时，其安全性表现更为可观，3级以上不良事件的发生率仅17%，这表明在新辅助治疗中采用免疫联合ADC的方案，不仅耐受性得到了进一步提升，而且安全管理的难度也有所降低。这一结果可能得益于多种因素，包括术前应用、新辅助治疗周期相对较短等，这些因素共同决定了新辅助治疗中采用此类联合方案具有更好的安全性。
总结
郭军教授：尿路上皮癌治疗领域正经历着翻天覆地、日新月异的变革。在全球不断涌现新型药物的过程中，中国的研究者和医生们不应仅仅满足于跟随步伐，而应积极投身其中，成为创新的引领者。我们需主动驱动创新，以期让患者拥有更多获益。我深信，中国的专家与学者定能贡献出更多创新疗法，为全球尿路上皮癌患者带来新的希望。
郭军教授
北京大学肿瘤医院主任医师，博士生导师，教授黑色素瘤与肉瘤内科主任泌尿肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长兼秘书长
国际黑色素瘤协会(MWS)副主席
欧洲肿瘤年会(ESMO)黑色素瘤与皮肤肿瘤分会主席
国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤专委会主任委员
CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员
CSCO肾癌专家委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专委会副主任委员
CSCO尿路上皮癌专委会副主任委员
CSCO前列腺癌专委会副主任委员
CFDA国家药品注册评审专家
国家卫生计生委合理用药专家委员会委员（抗肿瘤用药专业组）
盛锡楠教授
主任医师，教授，博士生导师
北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任
中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国临床肿瘤学会肾癌专家委员会常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会常委
国家肿瘤质控中心膀胱癌质控专家委员会委员
北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会候任主任委员
北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员
北京医学会肿瘤分会常委
唐碧霞教授
北京肿瘤医院黑色素瘤与肉瘤&泌尿肿瘤内科
副主任医师
毕业于中国协和医科大学临床博士&基础免疫博士
美国犹他大学&Huntsman Cancer Institute访问学者
长期从事肿瘤内科临床及科研工作，在恶性黑色素瘤、泌尿生殖系统肿瘤的系统性治疗及并发症的处理方面有丰富的临床经验
在CCR、EJC等国内外权威肿瘤期刊发表多篇研究论文
京公网安备 11010502033352号